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乙肝在研新药RNAi靶点和全球5种新药处于研发_健康频道_东方资讯

发布日期:2020-07-15 00:06   来源:未知   阅读:

基于RNA干扰技术自主研发的,乙肝在研新药具有代表性的有AB-729、Vir-2218、JNJ-3989、RG6004、ARB-1467、STSG-0002注射液等等。RNAi和靶向先天免疫防御都是目前比较前沿的抗肿瘤药物研发技术,RNAi自2006年获得突破性进展,由美国两位教授探索所得,并获得同年诺贝尔生理和医学奖项。

乙肝在研新药RNAi靶点,5种新药处于研发,沉默全病毒RNA转录物

RNAi干扰类药物,英文全称是Silencing RNA’s,或可以简称为RNAi,目前应用于抗肿瘤和慢性传染性疾病治疗十分广泛。在乙肝治疗新药研发中,RNAi同样扮演着举足轻重的作用,全球基于RNAi的乙肝在研新药也有多个已经进入临床试验。乙肝病毒生命周期复杂,RNAi主要可以靶向病毒的pgRNA与mRNA,例如,ARO-HBV(JNJ-3989)。

2018年末,该在研乙肝新药已由Arrowhead公司和强生杨森制药合作开发。在ARO-HBV(JNJ-3989)的第二阶段人体临床试验中,按照每个月注射1次总共3次的JNJ-3989,分100毫克、200毫克、300毫克、400毫克的4种不同剂量组进行研究。研究发现,乙肝表面抗原平均降幅达到期望值,并给予更加频繁用药,即单周或两周一次的频次,未发现因不良事件而终止治疗,受试者注射部位发生不良反应均为轻度。

此后,JNJ-3989还进行了三连用药,即JNJ-6379+JNJ-6379+NAs的方案。其中,JNJ-6379是在第1天、第29天、第57天的皮下注射、JNJ-6379是每日一次口服,连续口服12周、NAs则是每日口服给药1次,接受试验的12名慢性乙肝患者,在第85天后,血清乙肝表面抗原有了显著下降。对Vir-2218想必都不陌生,该在研乙肝创新药由我国腾盛博药自主研发,并可从药监局药品审评中心查询到。

Vir-2218,也是一种基于RNAi的创新药,前期名称是ALN-HBV02,是由Alnylam公司开发。此后,Alnylam公司授权Vir Biotechnology进行临床而改名为Vir-2218。它主要是采用皮下注射的方式,可以沉默全部乙肝病毒RNA转录物,其中包括乙肝表面抗原。第1-2分期的临床试验中,在健康受试者进行试验,试验结果显示,即便给予最大单剂量600毫克的Vir-2218,受试者依旧表现较好的耐受性,并在20-200毫克剂量范围使用该药,慢性乙肝的表面抗原水平明显下降。

还有一种基于RNAi的是AB-729,并已于今年第一季度公布第一期的临床试验数据。AB-729也是一种采用皮下注射的RNAi制剂,临床前研究该药物能够覆盖全部乙肝病毒的转录物,沉默全部乙肝病毒抗原,包含血清HBV-DNA、e抗原以及表面抗原。在减少抗原同时还能够抑制乙肝病毒复制,令乙肝表面抗原持久有效的下降。

另一种RNAi药物是DCR-HBVS,国外已经完成第一分期试验,临床前动物模型可降低乙肝感染小鼠的血清乙肝表面抗原水平,且降幅超99%。Dicerna 公司基于临床前良好疗效提交并已经获批开展临床试验的第一个阶段。STSG-0002,应该不陌生,它是由我国舒泰神(北京)生物制药研发的基于RNAi疗法潜在乙肝创新药,原理和其他RNAi制剂相似,沉默病毒复制关联的pgRNA与病毒蛋白表达的sRNA,可降低病毒抗原以及合成分泌。

采用静脉注射,在小鼠动物模型中,STSG-0002单月给药1次,表现出在给药7日后,血清HBV-DNA显著受到抑制且效果稳定持久,在完成252天给药后,没有发生HBV-DNA滴度的反跳,该药前期研究表现出较强的嗜肝特性,能够在人体干细胞内持久的表达siRNA。除以上全球已公开基于RNA干扰药物靶点的在研乙肝新药之外,其余如LUNAR-HBV、BB-103、RG6004都没有在去年至今披露更多临床试验进展,而ARB-1467去年已宣布终止研发。

小番健康结语:自2019年至今,全球基于RNAi疗法的乙肝创新药在研的有5种,其余或未公布更多试验进度或已终止研发。目前,在我国药监局获批开展临床的有2种可以从药品审评中心查询到,感兴趣可以去了解一下。另外3种均在国外展开临床试验,ARO-HBV(JNJ-3989)和Vir-2218均已经完成第二分期试验,AB-729则已刚进入第二阶段试验,DCR-HBVS刚完成第一期研究,STSG-0002是刚刚获批的,相比其他几种RNAi药物进展稍晚。

值得一提的是,RNA干扰这项技术应用相当之广,不局限于乙肝病毒感染治疗药物开发。全球基于该靶点比较有代表性药物都在上面,这项技术是2006年两位诺贝尔生理和医学奖获得者第一次发现的。RNAi未来应用前景广阔比较前沿,目前我国采用RNAi技术进行攻克乙肝的有腾盛博药和舒泰神生物制药。